Παρενέργειες Ανοσοθεραπείας

Η ανοσοθεραπεία είναι μια συστηματική (ενδοφλέβια) θεραπεία κατά του καρκίνου η οποία αναπτύχθηκε και χρησιμοποιείται ευρέως τα τελευταία χρόνια. Παρουσιάζει διαφορετικού τύπου παρενέργειες σε σχέση με τις υπόλοιπες θεραπείες κατά του καρκίνου, όπως η χημειοθεραπεία και η στοχευμένη θεραπεία καθώς οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας μιμούνται τα αυτοάνοσα νοσήματα.

Καθώς πρόκειται μια καινούργια φαρμακευτική θεραπεία, είναι αυτονόητο πως οι ογκολόγοι ανά τον κόσμο βρίσκονται αντιμέτωποι με ένα νέο και αρκετά ευρύ φάσμα παρενεργειών, για την αντιμετώπιση των οποίων θα χρειαστούν πολύ συχνά τη βοήθεια διαφορετικών ιατρικών ειδικοτήτων, όπως δερματολόγων, ενδοκρινολόγων, γαστρεντερολόγων κ.ά..

.

Τρία βασικά χαρακτηριστικά αυτών των παρενεργειών είναι:

• H μικρή συχνότητα εμφάνισής τους αλλά και
• Η σοβαρότητα με την οποία μπορούν να εμφανιστούν, οδηγώντας κάποιες φορές σε διακοπή της θεραπείας ή/και σε θάνατο
• Η πιθανότητα εμφάνισης και η ένταση των παρενεργειών είναι ανεξάρτητη από τον τύπο καρκίνου που αντιμετωπίζουμε

Βασική προϋπόθεση για τη σωστή και έγκαιρη αντιμετώπισή τους είναι η στενή σχέση και επικοινωνία του ανθρώπου που υποβάλλεται σε ανοσοθεραπεία με τον ογκολόγο του καθώς αυτές μπορούν να επιδεινωθούν σε λίγες ημέρες ή και ώρες από την αρχική τους εμφάνιση και επομένως πρέπει να αντιμετωπιστούν άμεσα χωρίς καμία καθυστέρηση

.

Ποιος είναι ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος

Ο ρόλος του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι η προστασία του ανθρωπίνου οργανισμού από ξένους ή επικίνδυνους εισβολείς, συμπεριλαμβανομένων των μικροοργανισμών (μικροβίων και ιών) και των καρκινικών κυττάρων. Για να επιτευχθεί αυτό αποτελεσματικά, το ανοσοποιητικό σύστημα πρέπει να είναι σε θέση να διακρίνει μεταξύ των φυσιολογικών υγιών κύτταρων που ανήκουν στο ανθρώπινο σώμα και των κυττάρων εκείνων που δεν ανήκουν στο ανθρώπινο σώμα (μικροοργανισμοί και σωματίδια που είναι ξένα) ή κύτταρα που παρουσιάζουν σημαντικές βλάβες στη μορφολογία τους όπως τα καρκινικά κύτταρα.

Στο ανθρώπινο σώμα πραγματοποιούνται συνεχώς αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ανοσοποιητικού συστήματος και των καρκινικών κυττάρων, καθώς τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος μπορούν να ανιχνεύσουν κάποιες γενετικές και κυτταρικές διαφορές που υπάρχουν ανάμεσα στα φυσιολογικά και τα καρκινικά κύτταρα και επομένως να τα αναγνωρίσουν ως “ξένα κύτταρα” και να τα εξοντώσουν.

Η όλη διαδικασία αναφέρεται ως «Ανοσοεπιτήρηση – Immunosurveillance» και περιγράφεται αναλυτικά στο άρθρο “Τι είναι ο καρκίνος“.

.

Γιατί παρουσιάζονται οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας

Τα φυσιολογικά κύτταρα του σώματός μας παρουσιάζουν στην επιφάνειά τους ειδικές πρωτεΐνες οι οποίες απενεργοποιούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος. Η ύπαρξη αυτών των πρωτεϊνών στην επιφάνεια των φυσιολογικών κυττάρων μας προστατεύει από το ίδιο μας το ανοσοποιητικό λειτουργώντας ως μια «ταυτότητα αναγνώρισης» ώστε να μην δεχτούν επίθεση.

Τα καρκινικά κύτταρα έχουν επίσης τη δυνατότητα κάποιες φορές να εμποδίσουν την καταστροφή τους από το ανοσοποιητικό σύστημα χρησιμοποιώντας κάποιους από τους ίδιους μηχανισμούς προστασίας με τα φυσιολογικά κύτταρα, δηλαδή παρουσιάζοντας και αυτά στην επιφάνειά τους τις ίδιες προστατευτικές πρωτεΐνες.

Η δράση της ανοσοθεραπείας βασίζεται στο να εξουδετερώσει τη λειτουργεία προστασίας αυτών των πρωτεϊνών από τα καρκινικά κύτταρα και επομένως αυτά να αναγνωριστούν ως ξένα και να εξοντωθούν. Σε κάποιες περιπτώσεις η εξουδετέρωση των προστατευτικών πρωτεϊνών μπορεί να αφορά και εκείνες των φυσιολογικών κυττάρων με αποτέλεσμα την ανεξέλεγκτη επίθεσή του ανοσοποιητικού και σε κάποιο ή κάποια όργανα του σώματός μας.

.

Γενικές πληροφορίες για τις παρενέργειες της ανοσοθεραπείας και τον τρόπο αντιμετώπισής τους

Οι παρενέργειες που σχετίζονται με την ανοσοθεραπεία μπορεί να επηρεάσουν οποιοδήποτε όργανο ή ιστό, αλλά συνήθως επηρεάζουν το δέρμα, το έντερο, τους πνεύμονες, το ήπαρ και τα ενδοκρινικά όργανα (όπως η υπόφυση ή ο θυρεοειδής αδένας).

Οι περισσότερες από αυτές είναι ήπιες έως μέτριες και αναστρέψιμες εάν ανιχνευθούν εγκαίρως και αντιμετωπιστούν με τον κατάλληλο τρόπο.

Η άμεση ενημέρωση του θεράποντος ογκολόγου για την εμφάνιση οποιονδήποτε νέων συμπτωμάτων είναι ζωτικής σημασίας για τους ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία, καθώς θα οδηγήσει στην έγκαιρη διάγνωση μιας πιθανής παρενέργειας και επομένως στην κατάλληλη αντιμετώπισή της.

Πρέπει να θυμόμαστε ότι παρά το γεγονός ότι οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας θεωρούνται όχι ιδιαίτερα συχνές και τις περισσότερες φορές ήπιες, σε κάποιες περιπτώσεις θα απειλήσουν τη ζωή του ασθενούς. Κλειδί για την αποφυγή δυσάρεστων επιπτώσεων της ανοσοθεραπείας είναι η συχνή αξιολόγηση του ασθενούς και η στενή επαφή και επικοινωνία του ασθενούς με τον ογκολόγο του

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας σας θα πρέπει επομένως να βρίσκεστε σε συνεχή επικοινωνία με τον ογκολόγο σας, ο οποίος θα ενημερώνεται από εσάς ή/και θα παρακολουθεί κλινικά και εργαστηριακά με αιματολογικές εξετάσεις στην πορεία της θεραπείας για τυχόν παρενέργειες που μπορεί να προκύψουν. Καθώς οι ανεπιθύμητες ενέργειες της ανοσοθεραπείας μπορεί να εμφανιστούν ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μερικές φορές ακόμα και μήνες μετά την ολοκλήρωση της, ο ογκολόγος σας πρέπει να σας εξηγήσει λεπτομερώς ποια συμπτώματα πρέπει να προσέξετε και τι πρέπει να κάνετε σε περίπτωση εμφάνισής τους.

Οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας αντιμετωπίζονται βάσει συγκεκριμένων θεραπευτικών αλγορίθμων οι οποίοι πρέπει να τηρούνται πιστά από τους θεράποντες ογκολόγους και περιγράφονται στα επόμενα άρθρα που αφορούν το κάθε όργανο ξεχωριστά.

.

Τα συχνότερα συμπτώματα που μπορεί να παρατηρήσετε και πρέπει να αναφέρεται στον ογκολόγο σας είναι:

• Η κόπωση, μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια στους ανθρώπους που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία. Αν και η αιτία είναι άγνωστη, επιβάλλεται σε αυτές τις περιπτώσεις να αποκλειστούν διαταραχές στη λειτουργία του θυρεοειδούς αδένα, της υπόφυσης ή και άλλες ενδοκρινικές διαταραχές.
• Στο δέρμα, εξάνθημα ή κνησμό
• Διάρροια με ή χωρίς σοβαρό κοιλιακό άλγος.
• Απώλεια βάρους, ναυτία / έμετο, υπερβολική δίψα ή όρεξη, αυξημένη ή/και συχνή διούρηση.
• Δύσπνοια ή βήχα
• Πυρετό
• Αιμωδίες (μουδιάσματα)
• Μυϊκή αδυναμία ή μυαλγίες
• Αρθραλγίες ή οίδημα (πρήξιμο) στις αρθρώσεις
• Διαταραχές όρασης
• Πονοκέφαλο
• Σύγχυση

Οι γιατροί ταξινομούν τις ανεπιθύμητες ενέργειες οποιασδήποτε αντινεοπλασματικής θεραπείας, χρησιμοποιώντας κλίμακα βαθμονόμησης από 1 έως 4, ανάλογα με τη σοβαρότητα και ο τρόπος αντιμετώπισης τους θα εξαρτηθεί από τον βαθμό των παρενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1 θεωρούνται ήπιες, Βαθμού 2 μέτριες, Βαθμού 3 σοβαρές και Βαθμού 4 πολύ σοβαρές.

Ο στόχος της χρήσης αυτής της κλίμακας είναι η ευκολότερη ταξινόμιση της σοβαρότητας της κάθε παρενέργειας και η έγκαιρη και σωστή αντιμετώπιση τυχόν ανεπιθύμητων ενεργειών, προτού αυτές γίνουν σοβαρές, οπότε θα πρέπει πάντα να αναφέρετε τυχόν ανησυχητικά συμπτώματα στον ογκολόγο που σας παρακολουθεί το συντομότερο δυνατό μετά την εμφάνισή τους.

Βασική και συχνότερη θεραπευτική αντιμετώπιση των παρενεργειών της ανοσοθεραπείας είναι τα κορτικοστεροιδή (κορτιζόνη), η δόση και ο τρόπος χορήγησης των οποίων θα εξαρτηθεί από την ένταση (βαθμό) της παρενέργειας. Αυτά λειτουργούν κατά κάποιο τρόπο σαν αντίδοτο στις επιπλοκές της ανοσοθεραπείας.

.

Οι βασικές αρχές για τη καλύτερη διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την ανοσοθεραπεία:

Για τις ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 1, συμπτωματική (δηλαδή με κάποιου τύπου απλή θεραπεία αντιμετωπίζουμε το σύμπτωμα που παρουσιάζεται, όπως για παράδειγμα τοπικές δερματικές κρέμες για κνησμό) με ταυτόχρονη συχνή αξιολόγηση, και με σπάνιες εξαιρέσεις κάποιων καρδιακών και νευρολογικών παρενεργειών που μπορεί να απαιτούν την άμεση διακοπή της θεραπείας.

Για παρενέργειες βαθμού 2 ή 3, διακόπτεται η ανοσοθεραπεία και ξεκινάμε θεραπεία με πρεδνιζολόνη (Prezolon) 0.5-1 mg/kg/day με ταυτόχρονη αξιολόγηση των συμπτωμάτων ή των εργαστηριακών ανωμαλιών. Οι παρενέργειες βαθμού 3 συχνά θα θεραπευτούν με μεγαλύτερη δόση κορτικοστεροιδών (prednisolone 1-2 mg/kg/day ή methylprednisolone 1-2 mg/kg/day).

Η διακοπή των κορτικοστεροιδών πρέπει να γίνεται σταδιακά και μόνον με οδηγίες του θεράποντος ογκολόγου μετά από 48 ώρες συνεχούς βελτίωσης των συμπτωμάτων. Για σοβαρές παρενέργειες η σταδιακή διακοπή των κορτικοστεροιδών πρέπει να διαρκέσει περισσότερες από 4 με 6 εβδομάδες ώστε να θεραπεύσουμε επαρκώς τον ασθενή και να αποφύγουμε την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων.

Εάν τα συμπτώματα δεν βελτιωθούν μέσα στις πρώτες 48 με 72 ώρες χορήγησης κορτικοστεροιδών η θεραπεία πρέπει να τροποποιείται με εισαγωγή και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων (περιγράφονται σε κάθε παρενέργεια ξεχωριστά στη συνέχεια αυτού του άρθρου).

.

Καθώς επομένως τα κορτικοστεροειδή χρησιμοποιούνται συχνά, προκειμένου να αποφύγουμε ή να περιορίσουμε τις παρενέργειες που αυτά προκαλούν προτείνεται:

• Να χρησιμοποιούμε την χαμηλότερη αποτελεσματική δόση κορτιζόνης για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα, το οποίο όμως συνήθως ξεπερνά τις τρεις εβδομάδες για παρενέργειες βαθμού 3 ή μεγαλύτερου
• Η διακοπή της κορτιζόνης πρέπει να είναι σταδιακή και να γίνεται μόνον με τις οδηγίες του θεράποντος ογκολόγου
• Κατά τη διάρκεια λήψης κορτιζόνης επιβάλλεται η προσαρμογή της διατροφής με περιορισμό στο αλάτι και τη ζάχαρη.

.

Η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών της ανοσοθεραπείας περιλαμβάνει τέσσερα διαδοχικά βήματα:

1. Τη διάγνωση και βαθμολόγησή τους
2. Τον αποκλεισμό διαφορικών (από τη χορήγηση ανοσοθεραπείας) αιτιών εμφάνισης των παρενεργειών
3. Την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής στρατηγικής για παρενέργειες βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, ανάλογα με την βαρύτητα της παρενέργειας και με προσοχή να μην αναιρέσουμε τα θεραπευτικά αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας
4. Τακτική αξιολόγηση ανά τουλάχιστον 72 ώρες με προσαρμογή της θεραπείας.

.

Πως θα συνεχίσουμε μετά την διακοπή της ανοσοθεραπείας για παρενέργειες βαθμού 3 ή μεγαλύτερου;

Ασθενείς που έχουν αναπτύξει παρενέργειες βαθμού 3 ή 4 κινδυνεύουν να εμφανίσουν εκ νέου σοβαρή τοξικότητα με κίνδυνο θανάτου σε περίπτωση επανέναρξης της ανοσοθεραπείας. Κατά συνέπεια, σε αυτές τις περιπτώσεις οι ογκολόγοι διστάζουν να χορηγήσουν εκ νέου σε αυτούς τους ανθρώπους ανοσοθεραπεία ακόμα και αν οι ασθενείς φαίνεται να έχουν σημαντικό κλινικό όφελος από τη θεραπεία.

Το δίλλημα ανάμεσα στη διατήρηση της θεραπείας με σημαντικό κλινικό όφελος και τις σχετιζόμενες με τη θεραπεία παρενέργειες είναι σημαντικό και η αποφάσεις πρέπει να προσαρμόζονται σε κάθε ασθενή και νόσο ξεχωριστά. Στις αποφάσεις αυτές πρέπει να συμμετέχει πάντα και ο ίδιος ο ασθενής αφού πρώτα προηγηθεί μια αναλυτική συζήτηση με τον ογκολόγο

.

Υπάρχουν τρεις πιθανές επιλογές:

1. Αλλαγή της κατηγορίας του ανοσοθεραπευτικού φαρμάκου από αντι-PD-(L)1 σε αντι-CTLA-4 θεραπεία ή αντίστροφα.
2. Επανεισαγωγή της ίδιας κατηγορίας φαρμάκου ή ακόμα και του ίδιου φαρμάκου με ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς και άμεση θεραπευτική παρέμβαση σε περίπτωση εμφάνισης τοξικότητας
3. Επανέναρξη του ίδιου φαρμάκου με ταυτόχρονη χορήγηση κορτιζόνης. Για αυτή την επιλογή τα δεδομένα που έχουμε από μελέτες είναι περιορισμένα, αλλά κάποιες ενδιαφέρουσες αναφορές.

.

Αντιμετώπιση των ασθενών στο σπίτι ή με εισαγωγή στο νοσοκομείο;

Σε γενικές γραμμές τα συμπτώματα βαθμού 2 και 1 μπορούν να αντιμετωπισθούν με τον ασθενή στο σπίτι με εξαίρεση τη μυοκαρδίτιδα, τη δύσπνοια, τα νευρολογικά συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα  και κάποια σπάνια σύνδρομα μυασθένειας τα οποία πρέπει να αντιμετωπιστούν στο νοσοκομείο με τη συμβολή της ανάλογης ιατρικής ειδικότητας.

Η αντιμετώπιση των ασθενών με βαθμού 3 και 4 παρενέργειες πρέπει να γίνεται στο νοσοκομείο.

Σοβαρά συμπτώματα αδυναμίας, βήχα, δύσπνοιας, πυρετού, απώλειας όρασης και καρδιακών προβλημάτων αποτελούν επείγουσες καταστάσεις

.

Ασθενείς που πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα

Τα αυτοάνοσα νοσήματα, είναι παθολογικές καταστάσεις όπου το ανοσοποιητικό σύστημα λανθασμένα επιτίθεται στα ίδια τα όργανα και ιστούς που φυσιολογικά προστατεύει, όπως για παράδειγμα η ψωρίαση, η ατοπική δερματίτιδα, η νόσος του Χασιμότο στον θυροειδή, η νόσος του Crohn και η ελκώδης κολίτιδα στο έντερο και άλλα.

Η προϋπάρχουσα διάγνωση ενός αυτοάνοσου νοσήματος σε έναν ασθενή που διαγνώστηκε με καρκίνο αποτελεί σχετική ή απόλυτη αντένδειξη χορήγησης ανοσοθεραπείας

Οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας έχουν την ίδια αιτία και κλινική εικόνα με τα υπόλοιπα αυτοάνοσα νοσήματα καθώς και σε αυτήν την περίπτωση προκαλούνται από την ανεξέλεγκτη επίθεση του ανοσοποιητικού στα φυσιολογικά όργανα και ιστούς αλλά αιτία είναι η ανοσοθεραπεία. Επομένως οι παρενέργειες της ανοσοθεραπείας μιμούνται τα αυτοάνοσα νοσήματα.

Στις περιπτώσεις ασθενών που πριν τη διάγνωση του καρκίνου είχαν διαγνωστεί με κάποιου τύπου αυτοάνοσο νόσημα, έχουν μεγάλη πιθανότητα να εμφανίσουν επιδείνωση του αυτοάνοσου νοσήματος. Εάν το προϋπάρχων αυτοάνοσο νόσημα είναι ανενεργό (δηλαδή δεν χρήζει φαρμακευτικής θεραπείας), οι ασθενείς θα μπορούσαν να υποβληθούν σε ανοσοθεραπεία εφόσον ενημερωθούν για τον κίνδυνο επανεμφάνισης του νοσήματος.

Εάν όμως βρίσκονται σε αγωγή για ένα προϋπάρχων και ενεργό αυτοάνοσο νόσημα τότε στις περισσότερες περιπτώσεις η ανοσοθεραπεία συνήθως αντενδείκνυται και θα εξαρτηθεί από τη φαρμακευτική αγωγή που λαμβάνει ο ασθενής και τη δόση της. Εάν η θεραπευτική δόση μπορεί να μειωθεί, για παράδειγμα στην περίπτωση της πρεδνιζολόνης, σε λιγότερα από 10 mg ημερησίως ή να τροποποιηθεί με την προσθήκη των αποκαλούμενων ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs/DMARDs) τότε η ανοσοθεραπεία μπορεί να χορηγηθεί με ιδιαίτερη προσοχή. Η θεραπεία αυτή πιθανώς να κρατήσει σε έλεγχο το αυτοάνοσο νόσημα κατά τη διάρκεια της ανοσοθεραπείας.

Σε κάθε περίπτωση πρέπει να υπάρξει μια σοβαρή αξιολόγηση του οφέλους και των κινδύνων των ασθενών από την χορήγηση ανοσοθεραπείας και μια εκτεταμένη συζήτηση ανάμεσα στον ογκολόγο και τον ασθενή για τα υπέρ και κατά κάθε θεραπευτικού βήματος

Στα άρθρα που ακολουθούν περιγράφονται αναλυτικά, ο τρόπος εμφάνισης και η αντιμετώπιση των συχνότερων παρενεργειών της ανοσοθεραπείας σε κάθε όργανο ξεχωριστά.